叶定伟：晚期癌化疗进展盘点

后期腺癌发生集中于或者阉割压制是在此之年前腺癌外科手术中都比较十分困难的疑虑。全身外科手术的手段有数激素外科手术、抗生素、致病外科手术及放射性反应器素等。对于某些特殊病征亚群，新型基因组类似物抑制剂PARP并不需要性剂和PD-1/PD-L1并不需要性剂的后半期癌症成果结果也是十分令人鼓舞的。本文就2019年度后期腺癌应用领域外科手术的研究成果方面作一揭示性回顾。近来腺癌在我国男性中都的发病率呈大幅度上升势态，发病率增高和人口老龄化、日常生活方式西方化有关。后期腺癌发生集中于或者阉割压制是在此之年前腺癌外科手术中都比较十分困难的疑虑。更进一步基础和癌症成果仍未证实了部分腺癌方面的不可或缺转子位点，大量新药正要大幅度被研发或者仍未批准上市（备注1），后期腺癌病征的存活高血压仍未得到显着强化。本文回顾揭示了2019年度后期腺癌外科手术应用领域的一些不可或缺性研究成果方面。

1 代谢物激素类似物外科手术

多数腺癌不会随着星期的推移不可避免地发展为阉割压制性腺癌（CRPC），在冠心病腺癌中都很多病征在做代谢物剥夺外科手术（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年中都就有可能发生。在此之年前AR接收器转导闭环基本上是方面期腺癌的研究成果首选。

1.1 并不需要性代谢物的生物催化

阿比特龙有（Abiraterone）是CYP17A1的并不需要性剂，同时类似物17a-NAD和17，20-裂解酶活性，从而并不需要性残留的代谢物催化。2011年起阿比特龙有先后被欧洲药品管理制度委员会和食品药品管理制度委员会批准主要用途柏加他赛抗生素后的冠心病阉割压制性腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）病征的外科手术以及不曾做过抗生素的mCRPC病征的外科手术。在此之年前阿比特龙有的研究成果课题在后期腺癌的为首施用中都。LATITUDE研究成果终期整体而言阿比特龙有为首强的松＋ADT对比ADT外科手术在冠心病阉割脆弱性腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）人群能显着存活得益。亚一组整体而言，阿比特龙有为首强的松＋ADT外科手术对于高负重mCSPC病征总存活得益显着，但对于偏高负重mCSPC病征对比ADT外科手术不不会显着得益[1]。

1.2 代谢物激素阻断

雅杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代非甾体类AR并不需要性剂，已获批准主要用途做/不曾做柏加他赛抗生素的CRPC病征的外科手术。在扩展到mCRPC病征的III期AFFIRM试制、PREVIL试制中都，无论是在柏加他赛抗生素年前后应主要用途雅杂鲁胺，都能使mCRPC病征存活得益。在扩展到无集中于CRPC病征的PROSPER试制中都，2019年Lancet oncology的改英文版研究成果整体而言雅杂鲁胺不仅可以加长病征存活星期，同时还都能加长病征的日常生活能量密度可视化量备注星期，（雅杂鲁胺一组vs低剂量一组，22.11个年末vs 14.75个年末，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是高性能的口服AR并不需要性剂，它能直接与AR的配体联结域联结，并制止AR易位、DNA联结及AR介导的转录会话。以非冠心病CRPC为研究成果普通人的SPARTAN试制扩展到了1207例高集中于不确定性的CRPC病征，病征按2：1随机分一组，在做代谢物剥夺外科手术的基础上分别做阿帕鲁胺（240mg/天）或者低剂量的外科手术，研究成果整体而言阿帕鲁胺一组无集中于中都位存活星期为40.5个年末，低剂量一组为16.2个年末（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺一组的无症状方面星期也显着长于低剂量一组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺主要用途外科手术mCSPC的III期癌症成果TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次中都期深入研究成果示意阿帕鲁胺一组无放大镜方面存活比例显着高于低剂量一组[4]，2019年9年末阿帕鲁胺获FDA批准主要用途冠心病阉割脆弱性腺癌的外科手术。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种代谢物激素拮抗剂，对血脑屏障的渗透性较偏高，对A型γγ氨基丁酸的亲和力也较偏高，后半期癌症成果的结果示意达洛鲁胺与阿帕鲁胺和雅杂鲁胺比起，潜在的毒性作用更小。2019年7年末达洛鲁胺获FDA批准主要用途外科手术非冠心病CRPC病征，这主要是基于ARAMIS的III期癌症成果结果。ARAMIS共计扩展到1509名非冠心病mCRPC病征，在达首次掩蔽起始站的深入研究成果中都达洛鲁胺一组无集中于方面星期为40.4个年末，低剂量一组为18.4个年末（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 双极代谢物外科手术

腺细胞膜可以通过扭转AR扩增、甲基化和翻译后省略等行为来抑制AR活性，从而直接冲击慢性代谢物的剥夺生存环境。但是同时偏高性激素生存环境和AR主因理解不会随之而来CRPC细胞膜在超生理水平的代谢物生存环境下粘性缩减，有利于并不需要性DNA解码、游离双链DNA断裂，从而并不需要性细胞膜生长、促进游离。性激素注射液为首ADT的双极代谢物外科手术（bipolar androgen therapy，BAT）可以获高/偏高水平睾丸激素彼此间的慢速循环。针对雅杂鲁胺方面后的mCRPC病征应主要用途BAT研究成果的II期研究成果（NCT02090114）最近超过了其主要起始站，病征（n = 30）每4周做环戊丙醇性激素（400mg肌肉注射）为首ADT外科手术，入一组受测者30％（n=9）的PSA降低、36％（n=5）的可计算疾病存有放大镜反应会。在BAT方面后病征再进一步次做雅杂鲁胺外科手术[7]。III期TRANSFORMER试制将阿比特龙有压制的mCRPC病征随机分配到雅杂鲁胺一组和BAT一组，并认为BAT外科手术可以强化mCRPC病征放大镜无方面存活期（NCT02286921）。更进一步的研究成果说明了兼具DNA重击后整修（DNA damage repair，DDR）基因组和/或细胞膜周期抑制相关基因组甲基化的腺癌中都BAT治果更为优越[8]。

2 化学治疗法

柏加他赛（Docetaxel）是mCRPC病征中都首个加长总存活的抗生素抑制剂，自2004年以来，它与泼尼松非典型依然是mCRPC病征的标准治疗法。对于mCSPC病征，特别是负重高的病征，做柏加他赛抗生素和ADT为首，OS都能明显得益[9]。多中都心II期随机研究成果柏加他赛为首雅杂鲁胺对比柏加他赛单药前沿外科手术mCPRC病征的CHEIRON研究成果也于2019年ASCO定为研究成果结果，柏加他赛为首雅杂鲁胺6个年末病征不曾方面率显着提高，研究成果超过其主要起始站，并说明了柏加他赛为首雅杂鲁胺可行且安全可耐受，但并不不会提高OS[10]。阿贡他赛（Cabazitaxel）是第二代半催化微管蛋白联结紫杉烷，在扩展到应主要用途柏加他赛后方面的mCRPC病征的PICPIC III期癌症成果中都，阿贡他赛一般而言米索蒽醌显着强化了OS（阿贡他赛一组15.1个年末，95％CI：14.1~16.3；米托蒽醌一组12.7个年末，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 致病治疗法

主动致病逃逸可保护其免受致病会的验证和窜坏。逃逸机制有数致病并不需要性细胞膜（调节性T细胞膜和髓样并不需要性细胞膜）、可溶性位点（白介素-6、白介素-10，甲状腺内皮生长位点和转化生长位点等）和接收器传导途径（致病均会），致病外科手术是通过增强或重新介导抗病毒感染来超过杀伤细胞膜的目的。

3.1 外科手术性疫苗

Sipuleucel-T是第一个获批准的致病外科手术疫苗，在无症状或症状轻微的mCRPC男性中都说明了显露存活得益。Sipuleucel-T由被重一组融合蛋白体外介导的自体外周血单反应器细胞膜一组成，该融合蛋白构成与溶解粒-细胞会膜遗迹激发位点融合的溶解磷酸酶。IMPACT III期试制说明了Sipuleucel-T一组病征中都位存活期一般而言对照一组加长了4.1个年末。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）批准主要用途CRPC的外科手术。

3.2 致病均会并不需要性剂

致病均会是致病会中都的激发性或并不需要性性分子可，致病均会都能制止宿主致病会对腺细胞膜响应会。并不需要性性均会分子可的阻碍都能介导致病会查杀细胞膜，这已视为腺癌症致病治疗法的新目的。伊匹木肌肉注射（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的化学治疗法，CTLA-4是一种都能大幅提高致病会功能的蛋白激素。在扩展到不曾做过抗生素、无肉块集中于的mCRPC病征的III期癌症成果并不曾示意伊匹木肌肉注射一般而言低剂量兼具存活占优势。在此之年前伊匹木肌肉注射的研究成果主要集中都在为首施用外科手术后期腺癌。Nivolumab是针对程序性幸存者激素（programmed death receptor，PD-1）的人类化学治疗法，可制止PD-L1与还原T细胞膜上的PD-1联结，从而使致病会攻击腺细胞膜。当年定为的Nivolumab为首依匹莫肌肉注射外科手术柏加他赛不曾抗生素年前/抗生素后方面的mCRPC的II期癌症成果随访6个年末后的深入研究成果结果示意，不曾应主要用途抗生素、直接应主要用途该一一组的病征与应主要用途抗生素后再进一步应主要用途该一一组的病征客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、同源重一组缺陷或中都位甲基化负重病征的ORR更高[11]。在FDA批准PD-1并不需要性剂Pembrolizumab主要用途存有MMR不足之处的任何一病理后， Pembrolizumab被主要用途外科手术DNA错配整修（mismatch repair，MMR）和/或微卫星各向异性（microsatellite instability，MSI）的mCRPC病征[12]。在一项扩展到23名mCRPC病征的Ib期试制中都，单药应主要用途Pembrolizumab的总体缓解率为13％（n=3），9名病征（39％）病状稳定。这些全面性信息促成了KEYNOTE-199研究成果（NCT02787005）的一组织起来，该研究成果扩展到的病征为兼具可计算软一组织溃疡的mCRPC病征和仅四肢集中于的病征，2019年定为的中都期掩蔽整体而言Pembrolizumab说明了显露抗活性和一定的疾病控制率，相容性可做，有希望掩蔽到病征OS得益[13]。除PD-1并不需要性剂外，PD-L1并不需要性剂也是在此之年前的研究成果首选。研究成果mCRPC病征的类似物PD-L1的人源化抗体Atezolizumab为首雅杂鲁胺对比单药雅杂鲁胺的III期试制也正要同步进行中都（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP并不需要性剂

在存有DNA整修不足之处的细胞膜中都，并不需要性多聚腺苷甘油酸反应器糖反应器酸磷酸化（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以杀伤细胞膜。对传统外科手术不脆弱的mCRPC病征应主要用途PARP并不需要性剂玛拉帕利（Olaparib）外科手术有着更高的反应会率，尤为是在兼具DNA整修不足之处的病征亚群中都。在这项研究成果中都，存有DNA整修基因组纯合子不足之处、危害甲基化或两者均有的病征中都88%对玛拉帕利有反应会，DNA整修基因组有数BRCA1/2、ATM、Fanconi贫血基因组和CHEK2。有利于比较存有BRCA1/2与ATM甲基化的mCRPC病征对玛拉帕利的反应会，比起兼具ATM甲基化的病征，带有BRCA1/2甲基化的mCRPC病征做玛拉帕利外科手术后PSA反应会更好，PFS加长，ATM甲基化型mCRPC病征则才可要有利于为了让其他替代治疗法[14]。玛拉帕利为首阿比特龙有对比单药阿比特龙有在mCRPC病征中都的PROPEL III期癌症成果（NCT01972217）在此之年前仍未激活，入一组病征按照1：1的比例随机入一组玛拉帕利为首阿比特龙有或者单药阿比特龙有一组，主要研究成果起始站为PFS，次要起始站为至早先外科手术的星期或者幸存者[15]。审反应器Pembrolizumab为首玛拉帕利在不曾做柏加他赛外科手术的mCRPC病征中都相容性的试制仍在同步进行中都（NCT02861573）。此外，其他几种PARP并不需要性剂Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA整修不足之处的mCRPC病征的相容性及也正要审反应器中都。

4 其他

mCRPC病征中都穿孔集中于发生比例高达90％，穿孔集中于的管理制度对于传染病四肢相关暴力事件至关不可或缺性。双膦锂都能被游离到四肢备注面，并通过冲击窜穿孔细胞膜作用于、细胞膜存活和细胞膜穿孔架动力学并不需要性窜穿孔细胞膜活性，降偏高穿孔相关暴力事件发生不确定性。反应器位点kB配体（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的激素介导剂是窜穿孔细胞膜理解的RANK联结细胞膜位点，是维持四肢连续性的不可或缺接收器分子可。Denosumab是针对RANKL的化学治疗法，在传染病穿孔相关暴力事件以及延迟首次穿孔相关暴力事件的星期方面被证实优于唑来膦酸。氩223升空显露的α粒子可随之而来细胞膜DNA重击。ALSYMPCA试制说明了，与低剂量比起，做氩223外科手术的mCRPC病征的存活期有所强化（中都位OS 14.0个年末 vs 11.2个年末，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果氩223获批准主要用途患有mCRPC但无肉块集中于的病征。

5 揭示

在以年前的几年中都，有数阿帕鲁胺在内的数种新药通过慢速审批主要用途后期腺癌的外科手术，但是关于最佳施用顺序和一一组作法以及复合抗药性如何还才可有利于聚焦。此外，仔细检测疾病的会话并尽早具体方面或耐药性十分不可或缺性，前沿外科手术失败后，早先可并不需要的外科手术抑制剂有数新型激素外科手术或者重新癌症成果等才可有利于根据Guide并联结病征的一般情况、早先的外科手术和临床反应会、预期寿命、日常生活能量密度等同步进行综合审反应器。随着外科手术并不需要的缩减，迫切才可要对外科手术并不需要同步进行冗余并更好地理解当年前抑制剂的排序作法。在正确的星期、正确的病征中都具体正确的外科手术方法是后期腺癌外科手术的最大者终究。针对有所不同抑制剂同步进行竖对竖的研究成果、审反应器有所不同抑制剂一一组的相容性和的年革命性随机癌症成果都能帮助我们并不需要最佳外科手术作法。细胞膜的备注型形态及生物学标记的深入研究成果有助于个体化方案的制定，以个人兴趣外科手术决策，强化临床高血压。

参考文献

[1] Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, Alekseev BY, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival ysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(5):686-700.

[2] Tombal B, Saad F, Penson D, Hussain M, Sternberg CN, Morlock R, et al. Patient-reported outcomes following enzalutamide or placebo in men with non-metastatic, castration-resistant prostate cancer (PROSPER): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(4):556-69.

[3] Smith MR, Saad F, Chowdhury S, Oudard S, Hadaschik BA, Graff JN, et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med. 2018;378(15):1408-18.

[4] Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, Chung BH, Pereira De Santana Gomes AJ, Given R, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;381(1):13-24.

[5] Fizazi K, Shore N, Tammela TL, Ulys A, Vjaters E, Polyakov S, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;380(13):1235-46.

[6] Bi F, Zheng L, Liu JY, Cheng K, Chao P, Zhou YW. Phase I study of HC-1119, an androgen receptor inhibitor: Results from the dose escalation and expansion cohorts. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(15)

[7] Teply BA, Wang H, Luber B, Sullivan R, Rifkind I, Bruns A, et al. Bipolar androgen therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer after progression on enzalutamide: an open-label, phase 2, multicohort study. Lancet Oncol. 2018;19(1):76-86.

[8] Schweizer MT, Antonarakis ES, Eisenberger MA, Nelson P, Luo J, Pritchard C, et al. Genomic determinants of sensitivity to bipolar androgen therapy (BAT) in castrate-resistant prostate cancer (CRPC). Journal of Clinical Oncology. 2019;37(no. 7_suppl ):200.

[9] Kyriakopoulos CE, Chen YH, Carducci MA, Liu G, Jarrard DF, Hahn NM, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: Long-Term Survival Analysis of the Randomized Phase III E3805 CHAARTED Trial. J Clin Oncol. 2018;36(11):1080-7.

[10] Caffo O, Palesandro E, Nole F, Gasparro D, Mucciarini C, Aieta M, et al. A multicentric phase II randomized trial of docetaxel (D) plus enzalutamide (E) versus docetaxel (D) as first-line chemotherapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): CHEIRON study. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl):148.

[11] Sharma P, Pachynski RK, Narayan V, Flechon A, Gris G, Galsky MD, et al. Initial results from a phase II study of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC; CheckMate 650). Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):142.

[12] Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357(6349):409-13.

[13] Antonarakis ES, Goh JC, Gross-Goupil M, Vaishampayan UN, Piulats JM, Wit RD, et al. Pembrolizumab for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with docetaxel: Updated ysis of KEYNOTE-199. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):216.

[14] Marshall CH, Mcnatty A, Eisenberger MA, Bryce AH, Antonarakis ES. Response to PARP inhibitor therapy in metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) patients with BRCA1/2 versus ATM mutations. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):154.

[15] Clarke NW, Armstrong AJ, Thiery-Vuillemin A, Oya M, Ye D, Mateo J, et al. PROPEL: A randomized, phase III trial evaluating the efficacy and safety of olaparib combined with abiraterone as first-line therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Journal of Clinical Oncology. 2019;37(no. 7_suppl):TPS340.

叶定伟

消化系统会MDT首席专家。北京师范大学研究成果所副教授、华南地区抗腺癌协不会消化系统会专业知识常务委员不会主任常务委员、华南地区临床学不会腺癌高级专员不会主任常务委员、华南地区临床学不会尿路上皮腺癌高级专员不会副组长常务委员、华南地区临床学不会肾腺癌高级专员不会副组长常务委员和致病外科手术高级专员不会副组长常务委员、华南地区临床学不会常务理事、华南地区抗腺癌协不会后裔遗传疾病协作一组副组长常务委员、NCCN肾腺癌诊治Guide华南地区英文版编写一组副一组长、NCCN腺癌和膀胱腺癌亚洲诊治诚意高级专员不会常务委员、杭州市医师协不会消化系统会外科医师分不会副不会长、国科金受理专家、亚太腺癌学不会（APPS）执行常务委员、亚太冷冻外科学不会副不会长。

主持国家所级、省部级科研基金50余项。发备注论文476篇（SCI 239篇）。主编/主译专著9本，发明专利10项。联合国际/国内多中都心临床实验和研究成果30余项。以第一完获杭州市技术创新三等奖、教育部科技成果三等奖、杭州市医学特等奖三等奖、中都华医学奖二等奖，2012年获国家所技术创新三等奖（第三完）。获国家所卫中共安徽省委有重大贡献中都青年专家、吴阶平消化系统会外科医学奖、杭州市领军人材、杭州市医学领军人材、杭州市优异学科带竖人、全中国卫生计生系统会先进工作者称号，享受中共中央但政府特殊津贴。